Yavuz Sultan Selim, Kansu Gavri'ye Haleb'in kuzeyindeki Mercidâbık mevkiinde meydan muhârebesi için hazır olması haberini gönderdi. Mercidâbık'ta karşılaşan iki ordunun da kuvvetleri eşit miktarlarda olup, altmış bin civârındaydı. Osmanlılar, ateşli silahlar, teşkilât, kumanda heyeti, sevk ve idâre bakımından Memlûklardan üstündü. Memlûkların da süvâri kuvveti meşhurdu. 24 Ağustos 1516 sabahı Osmanlı ordusu hilâl şeklinde bir tertib aldı. Ordunun merkezinde Yavuz Sultan Selim Han olup, yanında Kapıkulu askeri ve önünde birbirine zincirle bağlı üç yüz top bulunuyordu. Sağ kola Anadolu Beylerbeyi Zeynel Paşa, sol kola da Rumeli Beylerbeyi Sinan Paşa kumanda ediyordu. Memlûk ordusunun merkezine, yanında Halife Üçüncü Mütevekkil olduğu halde Sultan Kansu Gavri, sağ kola Haleb Nâibi Hayırbay, sol kola da Şam Nâibi Sibay kumanda ediyordu. Memlûklerde sultanın orduya, kumandanların da Kansu Gavri'ye itimâtsızlığı vardı. Osmanlı topçu ateşiyle başlayan muhârebeye, Memlûkler süvâri taarruzu ile karşılık verdiler. Muhârebe başladıktan iki saat sonra Memlûkler bozguna uğradı. Öğleden sonra kesin netice alınarak, Memlûk karargâhı bütün ağırlığı ile Osmanlıların eline geçti. Boğucu bir yaz sıcağında meydana gelen muhârebeden kurtulan Memlûk askerleri; Haleb, Hama, Humus ve Şam'a kaçtı. Tâkip edilen Memlûk kuvvetlerinden ele geçenler imhâ edilerek, Kuzey Suriye bütünüyle zabtedildi. Ahâlisi Ehl-i sünnet olan şehirler Yavuz Sultan Selim Hanı ve Osmanlıları dâvet ettiler. Suriye şehirleri kendi rızâlarıyla Osmanlı idâresini tercih ettiğinden, ahâliye zarar verilmedi. Memlûk Sultanı Kansu Gavri muhârebe meydanında öldü. Abbâsi halifesi Üçüncü Mütevekkil, muhârebeden sonra Yavuz Sultan Selim Hanın yanına gelerek, sultandan çok hürmet gördü. Yavuz Sultan Selim Han 28 Ağustosta Haleb'e 27 Eylülde Şam'a gelerek Mısır'ın fethini gerçekleştirecek sefere hazırlanmaya başladı. Mercidâbık'ta kazanılan zafer Osmanlı Devletine dini, siyâsi, askeri iktisâdi pekçok faydalar sağladı. Hilâfetin Osmanlı Hânedânına geçme yolu açıldı. Doğuda Osmanlı Devletinin son rakibi Mısır-Memlûk Devleti ortadan kaldırılma safhasına getirildi. Suriye, Lübnan ve Filistin Osmanlı hâkimiyetine girdi. Mısır ve Arabistan Yarımadası yolu açıldı. Güneydoğu Anadolu'nun zabt edilmesiyle Anadolu Türk birliği tamamlandı.