Daha sonra Fâtih, tahta geçince, Molla Hüsrev de Sultan'ın yanına geldi. İstanbul'un fethinden sonra Galata ve Üsküdar kâdılıklarına tâyin edildi; Ayasofya Müderrisliğini de yürüttü. Bir ara Bursa'ya gidip medrese kurdu ve ilim öğretmekle meşgûl oldu. Bu sırada Fâtih Sultan Mehmed Han tarafından İstanbul'a dâvet edilen Molla Hüsrev, İkinci Osmanlı Şeyhülislâmı Fahreddin-i Acemi'nin vefâtı üzerine 1460 yılında Şeyhülislâmlığa tâyin edildi. Molla Hüsrev, devletin bu en üstün ve en şerefli fetvâ makamında yirmi sene adâlet ve hakkaniyetle vazife yaptı.Fâtih, Molla Hüsrev'den söz ettiği zaman; "Zamânımızın Ebû Hanifesi'dir." diyerek takdir, teveccüh ve sevgisini belirtti. Bir düğün yemeğinde hocası Molla Gürâni'yi sağ yanına Molla Hüsrev'i sol yanına alarak, iltifâtta bulunmuştu.Orta boylu, gür sakallı, kıymetli elbise giyen, heybetli, tevâzu sâhibi bir zât olan Molla Hüsrev; güzel ahlâk, vakûr, yüksek ilim ve İslâm dinine uymaktaki titizliğiyle halkın ve devlet adamlarının sevgisini kazandı. Bu büyük âlim yalnızlığı ve kendi işini kendisi görmeyi severdi. Konağında hizmetçileri olduğu hâlde hiç birini kendi hizmetinde kullanmaz odasını kendi süpürür, lambasını kendi yakardı.Molla Hüsrev birçok talebe yetiştirdi. Fıkıh âlimi ve şâir olarak şöhret yaptı. Önceki âlimlerin kitaplarından hergün iki yaprak yazmayı âdet hâline getirmişti. Vefât ettiğinde kendi el yazılarıyla yazılmış pekçok nefis eserler görüldü.